Un traitement de la mucoviscidose?


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La publication d’une étude sur un médicament pour traiter certaines formes de la mucoviscidose est un fait heureux. Mais cette annonce doit aussi être située dans le contexte de la maladie et on est loin, très loin, d’une panacée.
Chaque jour, en France, un enfant nait atteint de mucoviscidose, encore appelée fibrose kystique,  sans doute la première maladie génétique. Cette affection touche divers organes, notamment les bronches et les poumons, mais aussi le pancréas, le système digestif et les glandes sudoripares.
La carrière brève et la fin tragique de Gregory Lemarchal, jeune vainqueur de l’émission ‘Star Ac’ a fait découvrir cette maladie à nombre de personnes, tout comme l’opération annuelle des ‘Virades de l’espoir’ menée par l’association ‘Vaincre la mucoviscidose’.
Cette maladie est très particulière. Elle est liée à une anomalie d’une protéine, présente dans les cellules des divers tissus mentionnés plus haut. Cette protéine CFTR est une sorte de ‘robinet’. Son rôle est de monter à la surface des cellules et de permettre l’ouverture de canaux ioniques, sortes de pores, à travers lesquels se font des mouvements d’échange. Ce sont le chlore et l’eau qui sont surtout concernés.
Le dysfonctionnement du ‘robinet’ dans les bronches provoque la rétention du chlore dans les cellules bronchiques, ce qui a pour effet d’empêcher la sortie de l’eau vers le conduit bronchique. Le mucus présent dans ce conduit va s’épaissir et les cils qui sont censés le balayer ne peuvent jouer leur rôle.
Cette stagnation du mucus entraine des infections bronchiques à répétition avec des atteintes de plus en plus sévères de la fonction respiratoire.
Un phénomène identique se produit dans le tube digestif entrainant des troubles du transit. Il faut y ajouter une destruction quasi-totale des fonctions du pancréas exocrine, qui sécrète des enzymes indispensables à la digestion, notamment la lipase impliquée dans le métabolisme des graisses.
Les anomalies touchant la protéine CFTR sont diverses, près de 900, la plus fréquente étant la mutation Delta F508.
Dans cette anomalie, la protéine CFTR présente des malformations multiples, notamment dans sa conformation spatiale, c’est-à-dire son aspect en 3D.
Une autre mutation beaucoup moins fréquente est appelée G551D. Elle touche 2 à 5 % des naissances, c’est-à-dire 5 enfants par an en France environ.
Dans cette mutation, le ‘robinet’ a une forme normale, monte bien en haut de la cellule, mais il s’ouvre mal.
La molécule mise au point par la firme de biotechnologie Vertex, l’Ivacaftor, amplifie l’ouverture du robinet et corrige ainsi les mouvements de chlore et d’eau entre les cellules et le milieu extérieur.
Publiée dans le New England Journal of Medicine, l’étude de cette molécule faite sur 167 patients (84 sous Ivacaftor et 83 sous placebo) a permis d’observer les effets du traitement sur 48 semaines.
Des effets bénéfiques puisque la fonction respiratoire des patients traités a été nettement améliorée, tout comme le fait qu’ils aient pris du poids, montrant ainsi une amélioration des phénomènes de malabsorption. Les épisodes d’exacerbation pulmonaire, avec des difficultés respiratoires et des phénomènes infectieux ont été beaucoup moins fréquents chez les sujets traités.
Les indicateurs de qualité de vie étaient également en faveur du traitement. Ce bénéfice est apparu très rapidement après la mise en œuvre du traitement, deux semaines environ, et s’est prolongé pendant 48 semaines, alors que la prise médicamenteuse s’est déroulée sur 24 semaines seulement.
Mais les auteurs de l’étude ont constaté que le médicament seul n’était pas la solution. Certains patients qui se sentaient mieux ont eu tendance à négliger les soins d’accompagnement, notamment la kinésithérapie. Mal leur en a pris car les progrès constatés ont commencé à perdre de l’ampleur.
Cela montre que le rôle de l’Ivacaftor est très important en maintenant ouvert le canal chlore et que son effet sur la fonction des cils se prolonge au-delà du traitement, mais que ce médicament doit être inclus dans un protocole thérapeutique habituel pour que ses effets soient optimisés.
L’autre élément de prudence que rappellent les chercheurs tient au fait qu’on a un résultat à un an sur une pathologie qui évolue maintenant sur des dizaines d’années et qu’il faut donc être prudent dans les conclusions.
La grande difficulté reste le problème de la mutation la plus fréquente, la delta F508. Cette difficulté tient au fait que la protéine CFTR est impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires et que tenter de corriger une des anomalies peut entrainer l’apparition d’un autre dysfonctionnement.
Un essai comprenant l’Ivacaftor associé à une autre molécule est en cours, ainsi que d’autres protocoles thérapeutiques.
Cette avancée intéressante montre qu’on peut désormais intervenir à l’échelle moléculaire dans les maladies génétiques et que cette recherche a des potentialités non négligeables.
Elle sera le fait de sociétés de biotechnologie, des petites équipes ultra-spécialisées qui vont chercher des molécules de ‘niche’.
Il faut tout faire pour aider ces petites ‘start-up’, notamment pour leur permettre de recruter de jeunes scientifiques payés convenablement et ouvrir de vraies passerelles avec le monde industriel et le monde universitaire.
Un beau terrain à labourer en vue des prochaines échéances électorales si on ne veut pas dépendre de laboratoires étrangers pour la mise en œuvre des thérapies innovantes.
Référence de l’étude :
Bonnie W. Ramsey et al.
A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation
N Engl J Med 2011;365:1663-72.

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